Die giftigste Echsen und gleichzeitig die einzigen als giftig bekannten sind die Gila-Krustenechsen (Heloderma suspectum) , die in den südwestlichen USA und in Mexiko vorkommt, und die Mexikanische Krustenechse (Heloderma horridum), die in den südwestlichen Küstengebieten Mexikos zu Hause ist.

Bei beiden finden sich gut entwickelte Giftdrüsen in den Unterkiefer (Giftschlangen haben diesen im Oberkiefer), und beide verfügen über genug Gift, um zwei erwachsene Menschen zu töten. Das Gift wird nicht injiziert, sondern sickert in die Bisswunde; folglich kann es passieren, dass die Echse bei einem ernsten Angriff mehrere Minuten hängen bleibt und rege kaut (Die Kiefer müssen unter Umständen gewaltsam auseinandergehebelt werden, um das Opfer zu befreien).

Der Biss ist sowohl unangenehm wie potenziell gefährlich, da das Gift eine schmerzhervorrufende Substanz namens Serotonin, Gewebe zerstörende Enzyme, Anti-Gerinnungs-Wirkstoffe und ein starkes Neurotoxin enthält.
In einer Studie über 34 Leute, die von diesen Tieren gebissen (meistens in Gefangenschaft) wurden, gab es 8 Todesfälle. Die Mehrzahl derer, die starben, waren zur Zeit des Angriffs entweder bei schlechter Gesundheit oder hatten Alkohol konsumiert. Es wird angenommen, dass das Gift fast ausschließlich zur Verteidigung verwandt wird und nicht, um die relative kleine und harmlosen wirbellosen Beutetier zu besiegen, die neben Vogeleier den Hauptbestandteil ihrer Nahrung ausmachen. Die Gila-Krustenechse erreicht eine Gesamtlänge von etwa 50 cm, womit sie die Echse in den USA ist; die Mexikanische Krustenechse ist mit einer maximalen Länge von etwa 90 cm bedeutend größer.