34.3.1.7 Epistatische Wechselwirkungen decken eine funktionelle Hierarchie der neurogenen Gene auf

Da Ausfallmutationen in verschiedenen neurogenen Genen zu identischen oder ähnlichen Phänotypen führen, wurde gefolgert, daß die betroffenen Gene in irgendeiner Weise zusammenarbeiten. Zugrundegelegt wurde die Vorstellung, daß die neurogenen Gene in eine lineare Wirkungskette einzuordnen seien, z.B. Gen A wirkt auf Gen B, Gen B wirkt auf Gen C,..., Gen N wirkt schließlich direkt auf den Phänotyp. Angenommen, Gen C sei deletiert, dann sollte die Gendosis von Gen A oder Gen B keinen Einfluß mehr auf den Phänotyp ausüben können; andererseits könnten die Gendosen von Gen D - Gen N durchaus Effekte haben. Wenn z.B. Gen C die Transkription von Gen D positiv reguliert, könnte eine Überdosis von Gen D den Ausfall von Gen C kompensieren (Abb. 34-12). Das Phänomen der Epistasie wurde bereits am Beispiel der Entstehung von Blütenfarben besprochen, wo Gene, die für Enzyme der Pigmentsynthese codieren, sich zueinander epistatisch verhalten (s. Kap. 19).

Die neurogenen Gene sind widerspruchsfrei in zwei epistatische Wirkungsketten unterschiedlicher Komplexität einzuordnen (Abb. 34-13, Tab. 34-4). Das bib-Gen tritt mit den anderen neurogenen Genen nicht in Wechselwirkung und entfaltet seine Wirkung unabhängig. Die anderen 6 neurogenen Gene jedoch interagieren, wobei E(spl) der phänotypischen Wirkung, der Epidermogenese, am nächsten steht. Das Schema der epistatischen Wechselwirkungen sagt allerdings nichts über die molekulare Ebene aus, auf der diese stattfinden. Möglich wären z.B. Interaktionen auf den Ebenen der Transkription, der Translation, der direkten Proteinwechselwirkung oder der Zellinteraktionen. Inzwischen existiert auch eine Reihe von molekular definierten, dominanten Mutationen in neurogenen Genen, die eine noch feinere Analyse dieser Hierarchie zulassen. Im nächsten Abschnitt wird noch näher auf die Bedeutung der konstitutiv aktiven Mutationen von Notch für das Verständnis der Signalübertragung eingegangen. Genetisch erlauben es dominante "gain of function"-Allele, die relative hierarchische Ordnung von epistatischen Genen herauszufinden. Eine Behebung des aktivierten Zustandes in einem anderen neurogenen Gen liegt notwendigerweise unterhalb (downstream) des betroffenen Gens, solche, die keinen Einfluß haben, liegen oberhalb (upstream), oder sind an Parallelprozessen beteiligt.