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Paracetamol

Autor : Oleg Warkentin

Geschichte von Paracetamol

Die erste Beobachtungen über das schmerzlindernde Mittel und Fiebermittel von Paracetamol waren in dem späten neunzehnten Jahrhundert gemacht, als man nach alternativen Verbindungen gesucht hatte ,um das Fieber in der Behandlung von Ansteckungen zu senken. Häufig verwendete Fiebermittel dieser Zeit stellte man aus natürlichen Stoffen her, wie z.B. die Rinde des Chinabaums, aus welchem das Wort Chinin abgeleitet ist . Zwei Alternativen, die entwickelt wurden, Acetanilid( 1886) und Phenacetin (1887) , hatten Vorteil im Nutzen gegenüber Chinin, und sie warenFiebermittel und schmerzlinderndes Mittel zugleich. 1893 wurde eine neue Verbindung hergestellt, die auch eine prompteschmerzlindernde und fiebersenkende Wirkung hatte - Paracetamol. Nach genaueren Untersuchungen (1895) ergab sich , dass das Paracetamol im Harn von Patienten vorhanden war , die Phenacetin genommen hatten.
1948 stellten Brodie und Axelrod fest, dass das Paracetamol der bedeutendste Metabolit von Phenacetin und Acetanilid ist. Einige Jahre später, wurde bewiesen, dass Phenacetin beide Wirkungen insich vereinte und dass die Entstehung von Paracetamol nicht wesentlich für seine pharmakologischeWirkung war.
Weil ein besonders großer Anteil von Phenacetin während des ersten Durchgangs durch die Leber zu Paracetamol umgewandelt wird, zeigt Phenacetin nur bei hohen Dosierungen direkten schmerzlindernden Effekt. Die Arbeit von Brodle und Axelrod führte zu der Einführung von 500 Milligramm Tabletten von Paracetamol.

Erste Synthese

Paracetamol wurde zuerst durch Morse (1878) mittels Reduktion von p-Nitrophenol mit Zinn in Eisessig synthetisiert. Das p-Aminophenol wurde durch die Reduktionswirkung des Zinns hergestellt, welches dann durch Essigsäure acetyliert wurde. Vignolo vereinfachte die Synthese durch die Verwendung von p-Aminophenol als Edikt, welches er mit Essigsäure acetylierte. Friedlander verbesserte schließlich diese Synthese durch Acetylieren des p-Aminophenol (aus p-Nitrophenol) mit Essigsäureanhydrid an Stelle von Essigsäure.

Chemische Zusammensetzung

Paracetamol, C8H9NO2, wird als N-acetyl-paraaminophenol oder N-Acetyl-4-aminophenol bezeichnet. Es ist ein weisses Pulver, das bei 168 °C schmilzt, sich in Wasser nur wenig löst und einen bitteren Geschmack hat. Es wird als Schmerzmittel eingesetzt.

Synthese

P-Nitrophenol wird mit Eisen oder Zinn in Gegenwart von Säure oder mit Wasserstoff unter
Palladium-, Raney-Nickel- oder Raney-Kupfer-Katalysatoren zu P-Aminophenol reduziert.
P-Aminophenol kann nach der Herstellung ohne Isolierung, vorzugsweise mit HAc und/oder
Acetanhydrid sowie auch mit Natriumacetat wasserfrei oder mit Keten zu Paracetamol acetyliert
werden. Umkristallisation aus H₂O, Zusatz von Aktivkohle und NaHSO₃und/oder Na₂S₂O₄.

Herstellung von Acetanilid

Man fügt zu 1 ml Anilin tropfenweise Acetylchlorid. (Vorsicht !!!) Unter lebhaftem Zischen soll
eine heftige Reaktion eintreten. (Reagenzglas in ein Stativ Einspannen !) Die heftige Reaktion hört auf,
wenn etwa die gleiche Menge Acetylchlorid hingefügt ist. Dann gibt man etwa 5 ml dest. Wasser
unter Kühlen hinzu. Es scheidet sich Acetanilid ab. Der Niederschlag wird abfiltrriert und in wenig
heissem Wasser zur Umkristallisation gelöst.

Anwendungsgebiete und Wirkung von Paracetamol

Paracetamol ist ein Acetanilid, das als mildes Analgetikum wirkt. Der grösste Teil dieser Verbindung wird nach Glucuronidierung bzw. Sulfatierung wasserlöslich und damit ausscheidungsfähig. Ein Teil des Paracetamols wird jedoch oxidiert, so dass das in Abbildung dargestellte Zwischenprodukt, eine sehr giftige Verbindung, entsteht. Dieses wird als Glutathion-s-Konjugat ausgeschieden. Es kommt jedoch gelegentlich zu Zuständen, bei denen durch konkurrierende Reaktionen die für diese Reaktion benötigte Glutathionmege nicht zur Verfügung steht. In diesem Fall reagiert das Produkt mit SH-Gruppen auf Hepatocytenproteinen, die damit inaktiviert werden.

Glutathion = Tripeptid bestehend aus Glu-Cys-Gly

Pharmakokinetik

Paracetamol wird rasch aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die maximale Konzentration im Blut wird 30- 60 min nach oraler Anwendung erreicht. Seine Bioverfügbarkeit beträgt dabei bis zu 90%. Bei rektaler Verabreichung kann die Bioverfügbarkeit stark schwanken. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei l-3 h ; bei schwerer Intoxikation kann sie bis über 12 h verlängert sein. Paracetanmol wird in der Leber mit Glucuronsäure, Schwefelsäure oder Glutathion konjugiert. Diese Metabolite erscheinen neben 10 % unverändertem Paracetamol im Urin.

Unerwünschte Wirkungen, Vergiftung

Bei Anwendung höher Dosen von Paracetamol wird die Kapazität der Leber zur Konjugation überschritten und der vermehrt anfallende Metabolit N-Acetyl-benzochinonimin bindet an Proteine der Leberzelle; es kommt zu Leberzellnekrosen. Beim gesunden Erwachsenen liegt die toxische Dosis bei l0 -15 mg/l, die toxische Plasmakonzentration bei >200 mg/l. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die toxische Dosis geringer (z. B. nach chronischem Alkoholmissbrauch). Für Kinder wird die tödliche Dosis je nach Alter mit 2 - 8 g angenommen, für Säuglinge mit 0,5 g. Als Antidot können bei frühzeitiger Gabe SH-Gruppendonatoren wie N-Acetylcystein lebensrettend sein. Bei Patienten mit einem genetisch bedingten Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (Favismus) kann es Aufgrund der verringerten Bereitstellung von Glutathion nach Paracetamolgabe zur verstärkten Methämoglobinbildung kommen. Bei längerer regelmässiger Zufuhr hoher Dosen des Vorläufers von Paracetamol, des Phenacetins, wurden häufig interstitielle Nephritiden mit Papillarnekrosen beobachtet. Inwieweit auch Paracetamol bei langfristiger Anwendung speziell als Bestandteil von Kombinationspräpapaten nephrotoxisch ist, wird zur Zeit kontrovers diskutiert.