34.1.1 "Forward genetics": vom Phänotyp zum Genotyp

Als Ausgangspunkt dienen häufig einzelne Genmutationen, die bei Tieren eines möglichst reinerbigen Inzuchtstammes induziert werden und jeweils einen neurologischen Befund oder einen Verhaltensdefekt zur Folge haben (Abb. 34-1). Es wird versucht, die Kausalkette(n) von der Mutation bis zum Verhaltensdefekt aufzuklären. Aussichtsreich ist der Ansatz, diejenigen Gene molekular zu charakterisieren, von denen aufgrund vorliegender Mutationen bereits bekannt ist, daß sie eine wichtige Rolle bei der Entwicklung oder der Funktion des NS spielen. Häufig können Gene anhand des durch sie spezifisch beeinflußten neurologischen Phäns zu Gruppen zusammengefaßt werden, und es gilt, alle diese Gene in eine Analyse einzubeziehen. In diesen Fällen steht eine umfangreiche Mutagenese und die Charakterisierung von Mutanten am Beginn des neurogenetischen Arbeitens. Diese sogenannte Forward-Genetik hat in neuerer Zeit zu spektakulären Ergebnissen geführt, so z.B. bei der Aufklärung der genetischen Basis der Augenentwicklung, der biologischen Rhythmik und der Aufklärung humaner Erbkrankheiten.

Aus historischen Gründen kann die Neurogenetik nach der Art der Fragestellung in phänotypische und molekulare Neurogenetik weiter unterteilt werden. Vor der Ära der molekularen Biologie wurde mit formalgenetischen Methoden versucht, die Zusammenhänge zwischen Phänotyp (z.B. des Verhaltens) und genetischer Kontrolle zu erkennen und zu klären, ob sich auf diesem Niveau eine Struktur der Wechselwirkung Genotyp-Phänotyp ergibt. Die molekulare Charakterisierung des Genproduktes stand dabei aufgrund bestehender technischer Limitierungen oftmals im Hintergrund. Mit der Entwicklung neuer Techniken, etwa der transposoninduzierten Mutagenese bei der Taufliege Drosophila und beim Nematoden Caenorhabditis oder der Expressionsklonierung wurde es möglich, nervensystemrelevante Genprodukte aufzuspüren und sowohl die genetische Organisation als auch die Kontrolle der Expression und schließlich die molekularen Zusammenhänge auf funktioneller Ebene aufzuklären.